एक अध्ययन में बताया गया है कि क्यों कुछ इम्यूनोथेरेपी हमेशा उम्मीद के मुताबिक काम नहीं करती हैं। यह शोध स्वास्थ्य देखभाल पेशेवरों को यह निर्धारित करने में मदद कर सकता है कि कौन से कैंसर रोगियों को चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक नामक दवाओं से सबसे अधिक लाभ होगा।
चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक, कैंसर दवाओं का एक वर्ग, कुछ कैंसर रोगियों के इलाज में आशाजनक है। ये दवाएं शरीर की टी-सेल प्रतिक्रिया पर दबाव छोड़ती हैं, जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ट्यूमर पर हमला करने के लिए सशक्त बनाया जाता है।
कुछ ट्यूमर में कई उत्परिवर्ती प्रोटीन होते हैं, और अध्ययनों से पता चला है कि ये मरीज़ इन दवाओं के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं। वैज्ञानिकों का मानना है कि ऐसा इसलिए है क्योंकि ये प्रोटीन टी कोशिकाओं को हमला करने के लिए कई लक्ष्य प्रदान करते हैं। हालाँकि, चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक कम से कम 50% व्यक्तियों का इलाज करने में विफल रहते हैं जिनके ट्यूमर एक महत्वपूर्ण उत्परिवर्तनीय बोझ प्रदर्शित करते हैं।
एमआईटी का एक हालिया अध्ययन इस बात का संभावित तर्क प्रस्तुत करता है कि ऐसा क्यों हो सकता है। चूहों पर एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर के भीतर उत्परिवर्तन की विविधता का आकलन करने से ट्यूमर में उत्परिवर्तन की कुल संख्या का विश्लेषण करने की तुलना में उपचार प्रभावी होगा या नहीं, इसकी अधिक सटीक भविष्यवाणी की गई है।
यह जानकारी, यदि नैदानिक अध्ययनों में पुष्टि की जाती है, तो चिकित्सा पेशेवरों को उन रोगियों का चयन करने में सहायता मिल सकती है जो चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों के प्रति अनुकूल प्रतिक्रिया देंगे।
इम्यून चेकपॉइंट दवाएं, सही परिस्थितियों में अत्यधिक प्रभावी होते हुए भी, सभी कैंसर रोगियों के लिए सहायक नहीं होती हैं। शोधकर्ताओं के अनुसार, यह खोज "इन उपचारों की प्रभावशीलता को निर्धारित करने में कैंसर में आनुवंशिक विविधता की भूमिका को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करती है।"
सभी प्रकार के कैंसर में ट्यूमर के एक छोटे से अनुपात में उच्च ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ (टीएमबी) कहा जाता है; इसका मतलब यह है कि उनकी प्रत्येक कोशिका में बहुत अधिक संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। इनमें से कुछ ट्यूमर में डीएनए मरम्मत प्रक्रिया में असामान्यताएं होती हैं, आमतौर पर डीएनए बेमेल मरम्मत तंत्र में।
इन ट्यूमर को इम्यूनोथेरेपी उपचार के लिए आकर्षक उम्मीदवार माना जाता है क्योंकि इनमें बड़ी संख्या में परिवर्तित प्रोटीन होते हैं और टी कोशिकाओं पर हमला करने के लिए बड़ी संख्या में संभावित लक्ष्य प्रदान करते हैं। पेम्ब्रोलिज़ुमैब, एक चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक जो पीडी-1 प्रोटीन को रोककर टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है, को हाल के वर्षों में उच्च टीएमबी वाले विभिन्न ट्यूमर प्रकारों के इलाज के लिए एफडीए की मंजूरी मिली है।
हालाँकि, इस उपचार को प्राप्त करने वाले व्यक्तियों की आगे की जांच में पाया गया कि उनके ट्यूमर में उच्च उत्परिवर्तनीय बोझ होने के बावजूद, आधे से अधिक लोग प्रभावी ढंग से प्रतिक्रिया करने में विफल रहे या केवल संक्षिप्त प्रतिक्रियाएँ दिखाईं। एमआईटी टीम ने यह समझने की कोशिश की कि क्यों कुछ मरीज़ उच्च-टीएमबी ट्यूमर के विकास से मिलते-जुलते माउस मॉडल बनाकर दूसरों की तुलना में अधिक प्रभावी ढंग से प्रतिक्रिया करते हैं।
ये माउस मॉडल जीन में उत्परिवर्तन करते हैं जो कोलन और फेफड़ों के कैंसर के विकास को बढ़ावा देते हैं, साथ ही एक उत्परिवर्तन भी होता है जो इन ट्यूमर के रूप में डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली को अक्षम कर देता है। परिणामस्वरूप ट्यूमर में कई और उत्परिवर्तन विकसित हो जाते हैं। शोधकर्ताओं को यह जानकर आश्चर्य हुआ कि किसी भी चूहे ने उन्हें दी गई चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक दवा पर सकारात्मक प्रतिक्रिया नहीं दी।
“हमने पाया कि हमने डीएनए मरम्मत प्रक्रिया को बहुत प्रभावी ढंग से अक्षम कर दिया, जिसके कारण कई उत्परिवर्तन हुए। कोल्ड स्प्रिंग हार्बर प्रयोगशाला के सहायक प्रोफेसर पीटर वेस्टकॉट कहते हैं, ट्यूमर मनुष्यों में घातक ट्यूमर के समान दिखते थे, लेकिन टी-सेल घुसपैठ में वृद्धि नहीं हुई थी और उन्होंने इम्यूनोथेरेपी का जवाब नहीं दिया था।
वैज्ञानिकों ने पाया कि प्रतिक्रिया की इस कमी का कारण इंट्राटूमोरल विविधता जैसी विशेषता है। इससे पता चलता है कि यद्यपि ट्यूमर में विभिन्न प्रकार के उत्परिवर्तन होते हैं, अधिकांश अन्य कोशिकाओं में आमतौर पर ट्यूमर कोशिकाओं के समान परिवर्तन नहीं होते हैं। इसलिए, प्रत्येक कैंसर उत्परिवर्तन "सबक्लोनल" होता है, या कम संख्या में कोशिकाओं में व्यक्त होता है।
शोधकर्ताओं ने पता लगाया है कि चूहों में फेफड़ों के ट्यूमर की विविधता में भिन्नता होने पर अन्य अध्ययनों में क्या होता है। क्लोनल म्यूटेशन वाले ट्यूमर में चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधकों को अत्यधिक प्रभावी पाया गया है। विभिन्न उत्परिवर्तनों के साथ ट्यूमर कोशिकाओं को जोड़कर, वैज्ञानिकों ने पाया कि विविधता बढ़ने के कारण उपचार कम प्रभावी हो गया।
वेस्टकॉट के अनुसार, इससे पता चलता है कि इंट्राट्यूमोरल विविधता वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को भ्रमित करती है, और मजबूत प्रतिरक्षा जांच चौकी नाकाबंदी प्रतिक्रियाएं वास्तव में केवल क्लोनल ट्यूमर के मामलों में देखी जाती हैं।
शोधकर्ताओं के अनुसार, टी कोशिकाएं सक्रिय होने के लिए किसी विशिष्ट घातक प्रोटीन या एंटीजन का पर्याप्त मात्रा में सामना नहीं कर पाती हैं। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में प्रोटीन की सबक्लोनल मात्रा के साथ ट्यूमर प्रत्यारोपित किया जो आम तौर पर एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है, तो टी कोशिकाएं ट्यूमर पर हमला करने के लिए पर्याप्त मजबूत बनने में विफल रहीं।
वेस्टकॉट के अनुसार, जब ट्यूमर कोशिकाओं में क्लोनल प्रतिशत कम होता है, तो वे पूरी तरह से गायब हो जाते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली उनका पता नहीं लगा पाती है। "अन्यथा आपके पास ये मजबूत इम्युनोजेनिक ट्यूमर कोशिकाएं हो सकती हैं जो गहन टी-सेल प्रतिक्रिया का कारण बन सकती हैं," वे कहते हैं। "टी कोशिकाएं पर्याप्त रूप से तैयार नहीं हैं और ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की क्षमता विकसित नहीं कर सकती हैं क्योंकि पर्याप्त एंटीजन नहीं है जिसे वे पहचान सकें।"
यह निर्धारित करने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष वास्तविक रोगियों पर लागू होंगे, शोधकर्ताओं ने कोलोरेक्टल कैंसर या पेट के कैंसर के लिए चेकपॉइंट नाकाबंदी अवरोधक चिकित्सा प्राप्त करने वाले रोगियों के दो छोटे नैदानिक परीक्षणों के डेटा की जांच की। रोगियों के ट्यूमर के संरेखण का विश्लेषण करने के बाद, उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर अधिक सजातीय थे, उन्होंने उपचार के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया व्यक्त की।
कोर्टेस-सिरियानो के अनुसार, "कैंसर के बारे में हमारी समझ में लगातार सुधार हो रहा है, जिसका अर्थ है बेहतर रोगी परिणाम।" “अत्याधुनिक अनुसंधान और नैदानिक परीक्षणों के लिए धन्यवाद, पिछले 20 वर्षों में कैंसर निदान के बाद जीवित रहने की दर में काफी वृद्धि हुई है। हम मानते हैं कि प्रत्येक रोगी का कैंसर अद्वितीय होता है और इसके लिए व्यक्तिगत रणनीति की आवश्यकता होती है। नए अध्ययन जो हमें यह समझने में मदद करते हैं कि क्यों कुछ कैंसर उपचार कुछ व्यक्तियों के लिए प्रभावी हैं, लेकिन सभी के लिए नहीं, उन्हें वैयक्तिकृत चिकित्सा में शामिल किया जाना चाहिए।
शोधकर्ताओं का कहना है कि नतीजे इस संभावना को भी बढ़ाते हैं कि टी कोशिकाओं को लक्षित करने वाले उत्परिवर्तन की संख्या को बढ़ाने के लिए डीएनए बेमेल मरम्मत प्रक्रिया को अवरुद्ध करने वाली दवाओं के साथ रोगियों का इलाज करना फायदेमंद नहीं हो सकता है और हानिकारक हो सकता है। इनमें से एक दवा का क्लिनिकल परीक्षण चल रहा है।
यदि आप मौजूदा कैंसर को प्रतिस्थापित करने का प्रयास करते हैं जिसके मुख्य क्षेत्र में पहले से ही बड़ी संख्या में कैंसर कोशिकाएं हैं और जहां अन्य पूरे शरीर में फैल गई हैं, तो आप कैंसर जीनोम का एक अत्यधिक विषम संग्रह तैयार करेंगे। और हम जो दिखाते हैं वह यह है कि इस महत्वपूर्ण इंट्राटूमोरल विविधता की उपस्थिति में प्रतिरक्षा जांच बिंदु चिकित्सा पर वस्तुतः कोई प्रतिक्रिया नहीं होती है।
स्रोत: एमआईटी समाचार
📩 15/09/2023 10:14